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浅谈乙肝RNAi新开发靶点,该方向前景,试图诱导类似基因沉默

编辑: 文章来源: 发布于2021-01-04 21:23:29 共690人阅读
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RNA干扰机制,指的是小干扰RNA(siRNAs)或微小RNA(miRNAs),通过靶向mRNA在转录后水平诱导基因沉默的重要细胞过程。该方向治疗前景来看,重要是认识合成的siRNAs可以传递到细胞当中,并试图诱导类似的基因沉默,甚至

RNA干扰机制,指的是小干扰RNA(siRNAs)或微小RNA(miRNAs),通过靶向mRNA在转录后水平诱导基因沉默的重要细胞过程。该方向治疗前景来看,重要是认识合成的siRNAs可以传递到细胞当中,并试图诱导类似的基因沉默,甚至要比细胞内(原位)产生的siRNA更理想。

浅谈乙肝RNAi新开发靶点,该方向前景,试图诱导类似基因沉默

因此,目前医药学家把这种RNAi看着是一种强大的工具,因为它能够用于“击落”人们感兴趣的基因,包括那些和乙肝病毒感染相关的基因。在全球一些研究项目中,都主要集中使用各种表达的RNAi来抑制乙肝病毒复制,比如pre-miRNA(pre-miR)和短发夹状RNA(shRNAs)。全球还有一种备受关注的替代方案,即使用人工合成的RNAi,其通过人工合成的核酸传递系统技术,如脂质纳米粒(LNPs),将其传递到靶细胞。

这种方法,有一个优点是可以引入RNAi的化学修饰,用来提高细胞内RNAi机制的效率(代表药物:ARB-1467,但最终未达到实验室目标)。在基于RNAi机制方向的药物临床项目推进过程中,全球研究人员关注数据支持的一些细节观点,例如,尽管还不清楚乙肝表面抗原的低水平应该被抑制多久,以及在多长时间后,才可以实现功能性治愈。

尤其是,虽然血清乙肝表面抗原水平和肝脏cccDNA水平确实相关,但这种相关性在e抗原阴性慢性乙肝患者中,变得不那么理想,主要原因是:乙肝表面抗原显然来源于整合的HBV-DNA表达。另外,全球研究人员尚不清楚如何以及用什么方法来重建乙肝病毒感染免疫,同时还能够维持功能性治愈的目标。

另有一种小分子结合的抗HBV siRNA就是VIR2218,它依然处于开发阶段。VIR2218属于三氮-N-乙酰半乳糖(GalNAc)配体结合siRNA,这种siRNA来自母体的ALN-HBV,目前VIR2218正在进行临床II期研究。虽然,在临床前实验和临床实验中,用于治疗慢性乙肝病毒感染的RNAi开发药物主要是siRNAs,但全球研究人员也关注到,miRNAs是潜在的非常有前途的替代品。

许多研究表明,miRNAs可以通过调节乙肝病毒复制和宿主反应,进而发挥重要作用。比如,全球已有报道过的miR-199a-3p和miR-210,它们通过抑制乙肝表面抗原表达和乙肝病毒基因组前S1区的表达来抑制病毒复制。还有其他研究表明,miR-122通过靶向乙肝病毒高度保守的pgRNA序列,进而降低乙肝病毒的核心抗原水平。

进入2021年后,2020年一些癌症相关的miRNAs,比如miR-15a、miR-16-1、miR-17-92簇、miR-204、miR-1236等,也有报道中描述为抗慢性乙肝的miRNAs的潜在候选基因,因为它们通过靶向乙肝病毒的特异性RNA,在抑制乙肝病毒复制中起着关键作用。在最近几年,在体内外的研究中,miR-302c-3p对乙肝病毒复制的抗病毒作用表明,miR-302c-3p可显著降低乙肝病毒cccDNA的拷贝数,并通过改变宿主因子的表达和抑制HBV转录,进而抑制乙肝病毒复制和乙肝表面抗原的产生。

2020年9月7日科学杂志《Viruses》上,Ganesh Selvaraj Duraisamy 、Dattary Bhosale等科学家曾经这样描述:这些数据表明,miR-302c-3p代表了治疗慢性乙肝的潜在的十分有效的API线索。另一方面,miR-802研究表明,其过度表达实际上促进了整个乙肝表面抗原和e抗原的表达,而miR-802的抑制作用,则是降低了乙肝表面抗原和e抗原的表达,所以,miR-802对乙肝病毒的表达和复制有重要影响。即miR-802,可能是一种新的慢性乙肝病毒感染开发靶点。

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